Foto: Shutterstock Foto: Shutterstock Foto: Shutterstock Eksperimentalni lek protiv kancera moguć tretman za Alchajmerovu bolest autor: N1 Zdravlje 04. dec. 2021. 09:30 0 Podeli vest: Postavi Nova.rs za omiljeni Google izvor Više Prema novom istraživanju na miševima, ciljanje imunskih ćelija u mozgu zvanih mikroglije pokazalo je izvesno obećanje u pravcu razvoja potencijalnog načina za lečenje Alchajmerove bolesti. Podeli vest: Oglas Primarni zadatak mikroglije je da zaštiti mozak, ali oni mogu da nose određenu mutaciju gena koja je ranije bila povezana sa povećanim rizikom od Alchajmerove bolesti. U ovoj studiji, istraživači su uspeli da utvrde molekularni otisak prsta te mutacije.Blokiranjem efekata mutacije u testovima na miševima, tim je uspeo da preokrene neke od zapaljenskih efekata i sinaptičke toksičnosti (oštećenja neurona) koji se obično vide kako Alchajmerova bolest napreduje u mozgu.„Mikroglije su čuvari mozga u zdravim uslovima, ali mogu da budu štetne u uslovima bolesti“, kaže fiziolog Li Gan sa Univerziteta Kornel u Njujorku.„Naš cilj je da identifikujemo kako oni postaju toksični i doprinose patogenezi Alchajmerove bolesti i da vidimo da li možemo da identifikujemo imunološke modulatore da preokrenu toksičnost bez smanjenja njihove normalne zaštitne funkcije“.Gen TREM2 je receptor na koji se tim koncentrisao, on signalizira preko enzima zvanog AKT za modulaciju upale i metabolizma. Za svoje modele miševa, istraživači su koristili genetski soj koji kombinuje mutaciju TREM2 sa drugom za koju se zna da proizvodi tau proteinske grudvice, koje su takođe povezane sa Alchajmerovom bolešću, piše N1.Miševi sa ovim sojem su pokazali probleme sa pamćenjem, dok je mikroglija u njihovom mozgu pokazala visok nivo inflamatornih molekula i preaktivan AKT signalni put. Efekti su se poklapali sa onima u mozgu pacijenata sa Alchajmerom.Kada je lek nazvan MK-2206 korišćen da inhibira AKT, upala i oštećenje su preokrenuti. Što je još bolje, bezbednosne agencije već procenjuju MK-2206 kao potencijalni lek protiv karcinoma, što znači da ne bi trebalo da traje toliko dugo, kao obično, da se dalje razvija ako se otkrije da obećava i u istraživanju Alchajmerove bolesti.„Naši nalazi podržavaju dalje proučavanje ovog jedinjenja kao potencijalne terapije za Alchajmerovu bolest“, kaže Gan.Postoje brojne genetske varijacije koje su povezane sa povećanim rizikom od Alchajmerove bolesti, a mnoge od njih su visoko izražene u mikroglijama, što ukazuje na to da su promene ovih ćelija nekako povezane sa napredovanjem stanja.Ono što posebno otežava istraživanje bolesti je to što se još uvek ne može sa sigurnošću reći šta je tačno prouzrokuje ili kako počinje, ali naučnici su u stanju da proučavaju efekte Alchajmerove bolesti kako ona napreduje i mogu da rade unazad kako bi pronašli tragove, prenosi Science alert.Sa oko 46 miliona ljudi širom sveta za koje se smatra da su pogođeni Alchajmerom, svaki napredak u borbi protiv ovog stanja je ohrabrujuća vest, i nadamo se da će jednog dana dovesti do boljih tretmana za neurodegenerativne bolesti.„Identifikovali smo jedinjenje malog molekula koje je testirano kod pacijenata sa karcinomom, koje lako ulazi u mozak, snažno modulira imunski odgovor mozga i štiti od sinaptičkog gubitka u životinjskim modelima sa Alchajmerovom bolešću“, kaže Gan.Istraživanje je objavljeno u „Science Translational Medicine“.***Pratite nas i na društvenim mrežama:FacebookTwitterInstagramBONUS VIDEO: Siva pustinjska oaza za lečenje raznih bolesti video-cdn src="https://best-vod.umn.cdn.united.cloud/stream?asset=sortisivapustinjskaoazadz-novas-worldwide&stream=hp3500&t=0&player=m3u8v&sp=novas&u=novas&p=n0v43!23t001"] Ubedljivo najštetniji sastojci u kozmetici - povezani s kancerom Zdravlje 0 Prvi znakovi Alchajmera na koje svi treba da pripaze Zdravlje 0 alchajmerova bolest eksperimentalni lek kancer Pratite nas na društvenim mrežama: Koje je tvoje mišljenje o ovoj temi? Učestvuj u diskusiji ili pročitaj komentare Budite prvi koji će ostaviti komentar Pošalji komentar Pročitaj komentare (0)
0 Naučnici tražili od 719 ljudi da se tuširaju hladnom vodom, a onda se desila neobična stvar Zdravlje 0
0 Ispod mora krije se tunel koji se gradio 24 godine i odneo 34 života: Cena najopasnijeg građevinskog poduhvata bila je ogromna Nauka 0
1 Mala promena može značajno da smanji račune za grejanje: Evo koja temperatura se preporučuje za koju prostoriju Lifestyle 1
1. Otvoreno pismo Studentskoj listi Udruženja malih akcionara JAT ervejza: Traži se odgovornost Aleksandra Vučića, Siniše Malog i Suzane Vasiljević
2. "Jedini koji ne podležu graničnoj kontroli su oni sa diplomatskim imunitetom": Penzionisani inspektor Dumanović o letu koji je vraćen u Beograd, ali i ko je mogao da naredi sprovođenje Vulina do aviona
4. Posle 30 godina očišćena stakla na železničkoj stanici: Pogledajte kako sada izgleda impresivna zgrada u komšiluku
EKSKLUZIVNO Dokumenti o tajnom nadzoru kritičara režima Aleksandra Vučića: Došlo je vreme da se BIA raspusti
Kaput Danijele Dimitrovske je sve što želimo ove zime – savršeno ističe struk i gotovo je nevažno šta nosite ispod
0 Očaj u vili na Dedinju: Kako je Porfirije dočekao pad Vučića i šta ostaje iza epohe crkveno-naprednjačkog braka Politika 0
0 Oglasio se Milan Kuč, direktor korporativne bezbednosti beogradskog aerodroma nakon afere sa letom za Moskvu Hronika 0
0 Dejan Šoškić objasnio kako je došlo do problema u Poštanskoj štedionici i ko je iznosio novac Biznis 0
0 VIDEO Lukašenko progovorio o Vučićevom porazu: „Govorio sam im šta da rade, a oni radili sve suprotno“ Svet 0
0 OTKRIVAMO Ko je šef Službe za sprečavanje korupcije UKP koji je hapsio ozloglašenog načelnika Marka Krička Hronika 0
VIDEO Lučić neočekivano dobio šansu, pa odmah dao gol - pogledajte kako je Zvezda izjednačila protiv Inter Eskaldesa
Uživo Zvezdi brideo obraz, Lučić i Nakajama sprečili bruku: Sraman potez Kataija, Interov golman umesto heroja - tragičar
Nakon brojnih izazova i promena u takmičenju, saznajte šta večeras očekuje učesnike "Najvećeg gubitnika": Gledajte novu epizodu na TV Nova
"Pretio" Alkarazu, pa se povukao iz Pariza: Bio jedan od najboljih na svetu, ali povrede mu uništavaju karijeru
0 Srbija razbila Estoniju na startu kvalifikacija, "orlovi" napravili bitan korak ka Evropskom prvenstvu
0 Najluđa vest koju ćete pročitati danas: Žreb za Svetski kup se održava 125 metara ispod nivoa zemlje
0 Klop odustao od eksperimenta, objavio spisak za Srbiju: Pogledajte kakve je promene napravio u Nemačkoj
0 Nakon brojnih izazova i promena u takmičenju, saznajte šta večeras očekuje učesnike "Najvećeg gubitnika": Gledajte novu epizodu na TV Nova Showbiz 0
"Svako kome nije ispran mozak je znao na kojoj je strani": Jovo Maksić iskreno o studentima i mladima u Srbiji Showbiz 0
"Shvatila sam da je najbolje da nismo zajedno": Naša pevačica smršala je 70 kilograma, povukla se iz javnosti, a sada progovorila o krahu veze Showbiz 0
Glumica preminula u 51. godini: Postala je poznata nakon uloge u seriji "Beverli Hils", a evo gde je još glumila Sudbine 0
Zašto lakše trošimo novac koji „ne vidimo“ i da li je impulsivna kupovina oblik zavisničkog ponašanja
Svi pričaju da je ovo idealna težina za žene visoke 170 cm: Evo šta kažu lekari i najveće naučno istraživanje - čeka vas iznenađenje
Normalna telesna temperatura više nije 37 stepeni? Naučnici objasnili šta se promenilo i koliko danas iznosi
0 Italijanski kuvar dobio otkaz jer nije hteo da doda jedan sastojak na picu - kaže da je to "uvreda za njegovu kulturu" Gastro 0
0 Tunjevina u ulju ili u salamuri? Bitna je razlika, ali manje kalorija nije uvek bolji izbor Gastro 0
7 Srpski turista platio 2.650 evra da vidi "raj na Zemlji", dočekala ga surova realnost: "Bili smo na đubrištu i jeli kosti" Putovanja 7
10 Veštačka inteligencija otkrila 5 najbezbednijih zemalja u kojima bi mogla da se preživi globalna katastrofa - čak 4 su u Evropi Lifestyle 10
0 Optuženi za ubistvo Danke Ilić stigli u zgradu suda: Dovedeni sa lisicama na rukama, danas počinje suđenje FOTO, VIDEO
0 VIDEO Direktor Jovine gimnazije ometao časove i profesorke Rime koju je sud vratio na posao: Na jedan nije uspeo da uđe jer su ga maturanti sprečili u tome
0 "Srbija je bila svedok talasa solidarnosti i hrabrosti": Poslušajte govor naše studentkinje zbog koga je ceo Kongres Saveta Evrope ustao i aplaudirao VIDEO
OTKRIVAMO Ko je šef Službe za sprečavanje korupcije UKP koji je hapsio ozloglašenog načelnika Marka Krička
0 Uhapšen naprednjački batinaš: Pretukao maloletnog sina niškog glumca ispred ulaza u pozorište Hronika 0
0 Hoće li se i Žmirićeva imovina naći na radaru tužilaštva? Vilu od 400.000 evra u Avalskim dolinama gradio sa blizancem Bibe Šekularac, meštanin se pod pretnjama iselio zbog gradnje luks kompleksa Hronika 0
0 Uživo Zvezdi brideo obraz, Lučić i Nakajama sprečili bruku: Sraman potez Kataija, Interov golman umesto heroja - tragičar Fudbal 0
Antić: Vrhovni Vučićev lojalista na čelu VBA - Jovanić odgovoran za prisluškivanja, formirao i bot-centar u vojnom objektu Hronika 0
Prvo obesmislio Skupštinu, a onda od BIA napravio IO SNS: Vladimir Orlić mora da bude smenjen, a onda i procesuiran Politika 0
Dejan Šoškić objasnio kako je došlo do problema u Poštanskoj štedionici i ko je iznosio novac Biznis 0
"Svako kome nije ispran mozak je znao na kojoj je strani": Jovo Maksić iskreno o studentima i mladima u Srbiji Showbiz 0
"Pretio" Alkarazu, pa se povukao iz Pariza: Bio jedan od najboljih na svetu, ali povrede mu uništavaju karijeru Tenis 0
Nikolina Pišek ima neočekivan trik za blistavu kožu – proizvod koji koristi već imate u neseseru Zadovoljna
Novak ovakvu sezonu nije imao 21 godinu: Povrede, čuda, titula i hiljadu znaka pitanja nad 2026. godinom Tenis 0
Glumica preminula u 51. godini: Postala je poznata nakon uloge u seriji "Beverli Hils", a evo gde je još glumila Sudbine 0
EKSKLUZIVNO Dokumenti o tajnom nadzoru kritičara režima Aleksandra Vučića: Došlo je vreme da se BIA raspusti
0 Štampali lažne diplome škola i fakulteta: Pohapšeni članovi organizovane kriminalne grupe Hronika 0
Sinovi Stanike Gligorijević za N1: Sedam godina čekamo ta dva minuta snimka, nadamo se da će se konačno otkriti ko je vozio N1 RS
Pet posledica velikog Trampovog poraza na izborima: Šta se sada menja u Americi, a šta u ostatku sveta? Svet 0
Mađarska otvorila tajne dosijee komunista: Više od 250 zapisa vodi do Vojvodine, sedam do Beograda Svet 0
Javno tužilaštvo za organizovani kriminal formiralo predmet protiv Vladimira Orlića po prijavi advokata Ninića Hronika 0
Oglasio se Milan Kuč, direktor korporativne bezbednosti beogradskog aerodroma nakon afere sa letom za Moskvu Hronika 0
3. Četiri radna dana, a plata ista: Studentska lista predstavila predloge koji bi mogli da promene život radnika u Srbiji
4. Poljoprivrednik krenuo da pravi put za traktor, a onda je ispod zemlje otkrio blago staro više od 1.000 godina
5. Tanasije Marinković: Zagorka Dolovac može da pokrene upravni spor za poništavanje akta o pomilovanju
6. Može li Macurina imovina da pokrije 380 miliona evra, za koje se sumnja da su nestali iz Alta banke? Šoškić objasnio od čega zavisi naplata
8. Da li je važno da li muškarci mokre sedeći ili stojeći? Lekari kažu da je ovo jedini pravilan način za muškarce starije od 40 godina
9. Vlada Srbije odobrila Srpskoj pravoslavnoj crkvi 6,5 miliona evra za mozaik: Sumnja se da je deo novca u gotovini iznet iz Srbije i predat partnerima u Moskvi
0 Srbija razbila Estoniju na startu kvalifikacija, "orlovi" napravili bitan korak ka Evropskom prvenstvu
0 Najluđa vest koju ćete pročitati danas: Žreb za Svetski kup se održava 125 metara ispod nivoa zemlje
0 Klop odustao od eksperimenta, objavio spisak za Srbiju: Pogledajte kakve je promene napravio u Nemačkoj
Dom koji miriše na detinjstvo: Priča o četvoro ljudi koji su se vratili iz Kanade u Srbiju i otkrili nam male tajne prijatnog enterijera Zadovoljna
0 "Shvatila sam da je najbolje da nismo zajedno": Naša pevačica smršala je 70 kilograma, povukla se iz javnosti, a sada progovorila o krahu veze Showbiz 0
0 Oglasili se organizatori Karleušinog nastupa u Švedskoj i otkrili zašto je otkazan: Ona ostavlja komentare ispod njihove objave Showbiz 0
0 On je naš najmisteriozniji pevač: Ima biznis u Americi, ulaže i u nekretnine, a publika ga obožava Showbiz 0
Bela Hadid se kune u ovu kremu za blistavu kožu – koristi je i kao prajmer, a kod nas košta 1.299 dinara Zadovoljna
0 "Razvela bih se ranije da sam slušala roditelje": Sanji Marinković bivši muž nije izjavio saučešće kad joj je umrla mama Showbiz 0
0 Rasel Brend proglašen krivim za tri seksualna napada i jedno silovanje: Poznato i kada će mu biti izrečena kazna Sudbine 0
7 Svake večeri, pre odlaska na spavanje, obavezno zatvorite vrata jedne od prostorija u svom domu: Postoji razlog zašto se ova navika preporučuje Lifestyle 7
0 Do juče ga kritikovali, sad ga slave kao unikata: Pogledajte šta je NBA liga objavila nakon dominacije Jokića protiv Toronta VIDEO Košarka 0
0 VIDEO Šokantna poruka Ronalda: Objavio kraj, odmah se obratio navijačima snimkom koji ima milione pregleda Fudbal 0
0 Italijanski kuvar dobio otkaz jer nije hteo da doda jedan sastojak na picu - kaže da je to "uvreda za njegovu kulturu" Gastro 0
Kaput Danijele Dimitrovske je sve što želimo ove zime – savršeno ističe struk i gotovo je nevažno šta nosite ispod
1 Mala promena može značajno da smanji račune za grejanje: Evo koja temperatura se preporučuje za koju prostoriju Lifestyle 1
Mala promena može značajno da smanji račune za grejanje: Evo koja temperatura se preporučuje za koju prostoriju Lifestyle 1
Naučnici tražili od 719 ljudi da se tuširaju hladnom vodom, a onda se desila neobična stvar Zdravlje 0
Kim Kardašijan u kultnoj Paco Rabanne haljini iz 1989: Arhivski komad od 11.000 evra o kome priča modni svet Zadovoljna
Da li je važno da li muškarci mokre sedeći ili stojeći? Lekari kažu da je ovo jedini pravilan način za muškarce starije od 40 godina Zdravlje 5
"Jedva čekam da vidim ko će dobiti priliku da tumači ovu epsku ulogu": Pirs Brosnan o kandidatima za novog Džejmsa Bonda Film 0
VIDEO Lučić neočekivano dobio šansu, pa odmah dao gol - pogledajte kako je Zvezda izjednačila protiv Inter Eskaldesa
Uživo Zvezdi brideo obraz, Lučić i Nakajama sprečili bruku: Sraman potez Kataija, Interov golman umesto heroja - tragičar
Nakon brojnih izazova i promena u takmičenju, saznajte šta večeras očekuje učesnike "Najvećeg gubitnika": Gledajte novu epizodu na TV Nova
"Pretio" Alkarazu, pa se povukao iz Pariza: Bio jedan od najboljih na svetu, ali povrede mu uništavaju karijeru
"Svako kome nije ispran mozak je znao na kojoj je strani": Jovo Maksić iskreno o studentima i mladima u Srbiji
Antić: Vrhovni Vučićev lojalista na čelu VBA - Jovanić odgovoran za prisluškivanja, formirao i bot-centar u vojnom objektu
0 Ćerka Đorđa Balaševića doživela nezgodu na putu, a onda se pojavio čovek koji na podlaktici nosi uspomenu na njenog oca
0 Kultni Eyesburn otvara žestoki muzički maraton u KC Elektropionir: U novembru i decembru regionalne i svetske ekskluzive
0 "Deco, sad gledajte kako se mi matori zabavljamo": Goca Tržan napravila spektakl u krcatoj Plavoj dvorani Sava centra
2 Komad nameštaja koji je u vreme Jugoslavije imala svaka kuća danas je hit među kolekcionarima Lifestyle 2
2 Novembar sprema iznenađenje za Srbiju: Meteorolozi otkrili šta nas čeka do kraja meseca i kakvo će vreme biti Vremenska prognoza 2
7 Svake večeri, pre odlaska na spavanje, obavezno zatvorite vrata jedne od prostorija u svom domu: Postoji razlog zašto se ova navika preporučuje Lifestyle 7
0 U Srbiji danas oblačno i uglavnom suvo, najviša dnevna temperatura do 13 stepeni Vremenska prognoza 0
2 Tumačenje Nostradamusovih predviđanja za 2027. godinu: O skrivenom blagu, vatri sa zapada i finansijskoj katastrofi Lifestyle 2
Pionirski park slobodan, neka pitanja još bez odgovora: Ko je gazdovao Ćacilendom, a ko je morao da reaguje
0 Tužilaštvo formiralo predmet o letu na kojem su bili Vulin, Bajatović i Popović: "Putnik prošao kontrolu u pratnji pripadnika BIA, aktiviran alarm" Hronika 0
Direktor Srbijavoda Goran Puzović 14 godina na funkciji, a spisak nekretnina nepregledan: Stanovi, zemljište, vikendica na Kopaoniku, čamac… Biznis 0
Objavljeni delovi dokumenta tužilaštva o Alta banci: Macura izvukao 390 miliona evra, 370 fiktivno prikazano kao pazar menjačnice Hronika 0
Nestali Jakov (19) nađen mrtav na Triglavu: Tragičan kraj potrage za tinejdžerom iz Preljine Hronika 0
Jovanović podneo ostavku u Novom DSS, a onda su tu ostavku partijski saborci odbili: Sad ima da kaže nešto o Studentskoj listi Politika 0
Zašto lakše trošimo novac koji „ne vidimo“ i da li je impulsivna kupovina oblik zavisničkog ponašanja
NOVA BAZA „Oterani“: Stručnjak smenjen zbog kolegijalnosti, sudija kažnjen zbog „Ceprisa“, inspektora progonili, posthumno ga proglasili za heroja Politika 0
NOVA BAZA „Oterani“: Direktor odbio da vodi naučnike na miting, inspektor zbog „Jovanjice“ proglašen za izdajnika, meteorolog otpušten jer se borio za čist vazduh Politika 0
NOVA BAZA „Oterani“: Lekar smenjen zbog kritikovanja ministra, tužiteljka progonjena jer je ukazala na bezakonje, general odbio da se odrekne veterana Politika 0
NOVA BAZA „Oterani“: Naučnik smenjen zbog Darije Kisić, tužiteljki se osvetio Nenad Stefanović, časni policajac postao „otac blokadera“ Politika 2
ISPOVEST - "Sinan je odjednom počeo da plače": Pevač iz Loznice otkriva kako je Sakić proveo poslednje dane
Svi pričaju da je ovo idealna težina za žene visoke 170 cm: Evo šta kažu lekari i najveće naučno istraživanje - čeka vas iznenađenje
Normalna telesna temperatura više nije 37 stepeni? Naučnici objasnili šta se promenilo i koliko danas iznosi
0 Pohapšeni ljudi bliski Darku Glišiću u Ubu: Napali građane koji su slavili pobedu Studentske liste i teže povredili dve osobe, policajci pucali u vazduh
0 VIDEO Pogledajte kako je danas počeo Dnevnik RTV u 17 časova: "Prećutkivalo se, jednostrano izveštavalo... i zato vam dugujemo izvinjenje"
0 VIDEO Dragan J. Vučićević došao da glasa, građani ga dočekali povicima: Pogledajte kako je reagovao urednik Informera
0 FOTO, VIDEO U Čikagu red ispred birališta kao u Beogradu, u Los Anđelesu stotine ljudi čeka: Srbi glasaju u dijaspori, pravo glasa ima 102.147 birača
VIDEO Lučić neočekivano dobio šansu, pa odmah dao gol - pogledajte kako je Zvezda izjednačila protiv Inter Eskaldesa Fudbal 0
Uživo Zvezdi brideo obraz, Lučić i Nakajama sprečili bruku: Sraman potez Kataija, Interov golman umesto heroja - tragičar Fudbal 0
"Pretio" Alkarazu, pa se povukao iz Pariza: Bio jedan od najboljih na svetu, ali povrede mu uništavaju karijeru Tenis 0
Antić: Vrhovni Vučićev lojalista na čelu VBA - Jovanić odgovoran za prisluškivanja, formirao i bot-centar u vojnom objektu Hronika 0
Uhapšen naprednjački batinaš: Pretukao maloletnog sina niškog glumca ispred ulaza u pozorište Hronika 0
Hoće li se i Žmirićeva imovina naći na radaru tužilaštva? Vilu od 400.000 evra u Avalskim dolinama gradio sa blizancem Bibe Šekularac, meštanin se pod pretnjama iselio zbog gradnje luks kompleksa Hronika 0
Srbija razbila Estoniju na startu kvalifikacija, "orlovi" napravili bitan korak ka Evropskom prvenstvu Sport - ostalo 0
Pet posledica velikog Trampovog poraza na izborima: Šta se sada menja u Americi, a šta u ostatku sveta? Svet 0
Novak ovakvu sezonu nije imao 21 godinu: Povrede, čuda, titula i hiljadu znaka pitanja nad 2026. godinom Tenis 0
Ukrali 30 miliion dinara iz firme: Uhapšena trojica osumnjčenih za zloupotrebu službenog položaja Hronika 0
Prvo obesmislio Skupštinu, a onda od BIA napravio IO SNS: Vladimir Orlić mora da bude smenjen, a onda i procesuiran Politika 0
"Razvela bih se ranije da sam slušala roditelje": Sanji Marinković bivši muž nije izjavio saučešće kad joj je umrla mama Showbiz 0
Mađarska otvorila tajne dosijee komunista: Više od 250 zapisa vodi do Vojvodine, sedam do Beograda Svet 0
Ministarstvo odbrane raskinulo saradnju sa RTS-om na emisiji "Dozvolite...": Tvrde da javni servis nije ispunjavao obaveze Društvo 0
Niška opština podnela pet krivičnih prijava, uključujući i protiv gradonačelnika Dragoslava Pavlovića: Bez dozvole postavili binu za miting SNS Hronika 0
Centralna banka Severne Makedonije se oglasila o ALTA banci i transferima sa Srbijom i Rusijom Svet 0
Najluđa vest koju ćete pročitati danas: Žreb za Svetski kup se održava 125 metara ispod nivoa zemlje Sport - ostalo 0